Der erste Spielfilm der Musikerin, Performance-Künstlerin und Ikone musikalischen Avantgarde der 80er ist eine Collage aus expressionistischen Skizzen, animierten Tintenzeichnungen, Textpassagen, Homemovies und neuem Filmmaterial, die Straßen und Landschaften meist aus der Hundeperspektive zeigen. Denn die Protagonistin dieses Essays ist Andersons Terrier Lolabelle, die wie ihr Ehemann Lou Reed während der Vorbereitungen und ersten Dreharbeiten zum Film verstarben. Reed selbst einen kurzen Cameoauftritt in dem er einmal kurz als Veterinär, der Lolabelle behandelt, auftritt. Heart of a Dog ist eine visuelle Meditation über das Leben, über den Tod, die Erinnerung und das Vergessen entstanden, aber auch über 9/11 und die daraus folgende Allgegenwart von Militär und Überwachungskameras im amerikanischen Stadtbild. In einer Szene erinnert Anderson sich an einen lang zurückliegenden Spaziergang, bei dem Lolabelle von Vögeln attackiert wurde, um im Anschluss über die modernen Terrorgefahren am New Yorker Himmel zu reflektieren. Anderson hat den Film Lou Reed gewidmet und ihm bleibt im Abspann das letzte Wort, mit der melancholischen Liebeserklärung seines Songs »Turning Time Around«: What do you call love? Well I call it Harry, Oh…. Turning time around, that is what love is. Und das ist was Anderson mit Heart of a Dog virtuos schafft.